一、引言

中藥是指在我國中醫藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑。中藥新藥多為復方，來源于臨床經驗方，其基礎研究薄弱、有效成分不清楚、作用機制不明確，質量標準大多采用部分藥味的指標性成分進行鑒別或含量測定等，往往難以充分反映產品的整體質量；加之影響中藥復方制劑質量的因素較多，如中藥材基原、產地、采收期及飲片炮制；中藥提取和制劑生產、輔料、包材、貯藏、流通等，僅靠以指標成分檢測為主要手段的質量標準檢驗作為終端控制難以保證中藥復方制劑的質量。長期以來，中藥質量控制是中藥研究的難點，也是業界不斷探索的關鍵問題。

中藥復方制劑是一個復雜的體系，其質量控制是一項復雜的系統工程，涉及到源頭控制、過程控制和終點控制，貫穿于藥品全生命周期、藥品生產全過程和全要素。促進中藥傳承創新和產業高質量發展，亟需建立在中醫藥理論指導下，根據中藥特點和研發規律，圍繞安全性、有效性、質量可控性，研究建立整體性、系統性的質量控制方法。同時充分運用現代化科學技術發展成果，提高中藥質量控制水平，建立完善的符合中醫藥理論和中藥特點并能被國際社會認可的質量控制體系和技術標準體系。

為此，我們提出中藥復方制劑整體質量的理念，以達立通顆粒為模式藥，立足于藥品全生命周期、藥品生產全過程和全要素控制以及源于臨床-證于臨床-歸于臨床的研究策略，充分運用藥物化學、藥理學、藥代動力學、毒理學、組學、譜學、系統生物學、信息學、循證醫學等現代化科學研究成果，從源頭中藥材生產到中藥飲片炮制、中藥提取、制劑生產全過程研究達立通顆粒主要藥效成分的演變及其量質傳遞規律，確認并驗證達立通顆粒質量標志物以及與達立通顆粒臨床功效有關的生物標志物，建立以質量標志物和生物標志物為關鍵質量屬性的達立通顆粒質量控制體系和技術標準體系，為構建完善的符合中醫藥理論和中藥特點并能被國際社會認可的中藥復方制劑整體質量評價體系提供依據。

二、構建中藥復方制劑整體質量評價體系的背景和意義

2022年3月31日，世衛組織在其官網發布了《世界衛生組織中醫藥救治新冠肺炎專家評估會報告》，報告肯定了中醫藥救治新冠肺炎的安全性和有效性，鼓勵世衛組織會員國在其衛生保健系統和監管框架內考慮使用中醫藥治療新冠的可能性。世衛專家評估會報告對中醫藥抗疫作用的明確肯定，正是中醫藥正在獲得越來越多國際認可的一個縮影，充分表明構建現代化、國際化中藥質量控制體系和技術標準體系的重要性和必要性，更進一步增添了我們在黨和政府的領導下，加快構建符合中醫藥理論和中藥特點并能被國際社會認可的中藥復方制劑整體質量評價體系的緊迫感和使命感。

（一）黨和政府高度重視中醫藥傳承創新發展

中醫藥學是中華民族的偉大創造，是中國古代科學的瑰寶，也是打開中華文化寶庫的鑰匙，為中華民族繁衍生息作出了巨大貢獻，對世界文明進步產生了積極影響。新中國成立以來，黨和政府高度重視中醫藥工作，特別是黨的十八大以來，以習近平同志為核心的黨中央把中醫藥工作擺在更加突出的位置，2019年10月26日，中共中央 國務院發布《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》；2021年2月9日，國務院辦公廳印發《關于加快中醫藥特色發展的若干政策措施》；2021年3月5日，在全國人大十三屆四次會議政府工作報告中明確提出，要堅持中西醫并重，實施中醫藥振興發展重大工程；2021年2月9日，國務院辦公廳發布的《關于加快中醫藥特色發展若干政策措施的通知》要求完善中藥新藥全過程質量控制的技術研究指導原則體系；2021年5月10日，國務院辦公廳發布的《關于全面加強藥品監管能力建設的實施意見》明確要求完善技術指導原則體系，加強全過程質量控制，促進中藥傳承創新發展。

2021年3月6日，習近平總書記在看望參加全國政協十三屆四次會議的醫藥衛生界教育界委員時強調，要做好中醫藥守正創新、傳承發展工作，建立符合中醫藥特點的服務體系、服務模式、管理模式、人才培養模式，使傳統中醫藥發揚光大。要科學總結和評估中西藥在治療新冠肺炎方面的效果，用科學的方法說明中藥在治療新冠肺炎中的療效，進一步為中醫藥的傳承創新發展指明了方向。

2021年3月30日，中醫藥與抗擊新冠肺炎疫情國際合作論壇在北京舉行，論壇以“深化中醫藥交流合作，構建人類衛生健康共同體”為主題，與全球交流分享中醫藥在抗擊新冠病毒肺炎疫情中的作用和經驗。論壇通過了《支持中醫藥參與全球疫情防控倡議》。

2021年12月31日，國家中醫藥管理局發布的《推進中醫藥高質量融入共建“一帶一路”發展規劃（2021～2025年）》成為首個響應國家“一帶一路”倡議的行業規劃，明確了中醫藥參與共建“一帶一路”的指導思想、主要原則和重點任務，為行業參與共建“一帶一路”提供了指導性文件。

2022年3月9日，國務院辦公廳發布的《“十四五”中醫藥發展規劃》明確要構建新發展格局，堅持中西醫并重，傳承精華、守正創新，實施中醫藥振興發展重大工程，補短板、強弱項、揚優勢、激活力，推進中醫藥和現代科學相結合，推動中醫藥和西醫藥相互補充、協調發展，推進中醫藥現代化、產業化，推動中醫藥高質量發展和走向世界，為全面推進健康中國建設、更好保障人民健康提供有力支撐。

（二）中醫藥在構建人類命運共同體和衛生健康共同體中將發揮積極作用

2012年黨的十八大明確提出“要倡導人類命運共同體意識，在追求本國利益時兼顧他國合理關切”。2020年5月18日，習近平主席在第七十三屆世界衛生大會視頻會議開幕式上的致辭中宣布中國始終秉持構建人類命運共同體理念，既對本國人民生命安全和身體健康負責，也對全球公共衛生事業盡責，共同佑護各國人民生命和健康，共同佑護人類共同的地球家園，共同構建人類衛生健康共同體。習近平總主席首次提出人類衛生健康共同體的嶄新倡議，進一步表達了中國攜手國際社會聯合抗擊新冠肺炎疫情的重要主張。打造人類衛生健康共同體進一步豐富、完善了人類命運共同體理念內涵。

人民生命安全和身體健康是人類發展進步的前提。2022年4月21日，習近平主席在博鰲亞洲論壇2022年年會開幕式上的主旨演講中指出：“各國要相互支持，加強防疫措施協調，完善全球公共衛生治理，形成應對疫情的強大國際合力?！眱赡甓鄟?，面對新冠肺炎疫情跌宕反復，習近平主席深入闡述構建人類衛生健康共同體的重要意義，提出一系列重大倡議和舉措，得到國際社會廣泛認同，為世界沖破疫情至暗時刻帶來光明和希望。

2022年4月25日，國家主席習近平向青蒿素問世50周年暨助力共建人類衛生健康共同體國際論壇致賀信。習近平主席強調，中國愿同國際社會一道，密切公共衛生領域交流合作，攜手應對全球性威脅和挑戰，推動共建人類衛生健康共同體，為維護各國人民健康作出更大貢獻。

中醫藥學作為中華民族的偉大創造，不但佑護中華民族繁衍生息，更應當為佑護各國人民生命健康作出貢獻。因此，傳承創新發展中醫藥是新時代中國特色社會主義事業的重要內容，是中華民族偉大復興的大事，對于發揮中醫藥原創優勢、促進中醫藥和西醫藥相互補充協調發展、推動我國生命科學實現創新突破，弘揚中華優秀傳統文化、增強民族自信和文化自信，促進文明互鑒和民心相通、推動構建人類命運共同體和人類衛生健康共同體具有十分重要的意義。完善的符合中醫藥理論和中藥特點并能被國際社會認可的中藥復方制劑整體質量評價體系將為構建人類衛生健康共同體做出中國貢獻。

（三）中醫藥現狀和傳承創新發展

在黨和政府的高度重視和大力支持下，中醫藥改革發展取得了顯著成績，在抗擊新冠肺炎疫情斗爭中，中醫藥發揮了巨大作用，做出了重大貢獻。但同時也要看到，中西醫并重方針仍需全面落實，中醫藥發展基礎和人才建設還比較薄弱，中藥材質量良莠不齊，中醫藥傳承不足、創新不夠、作用發揮不充分。中藥的制做和使用雖然在我國長期的生產生活實踐中積累了豐富的經驗，但這些經驗尚未形成科學、系統、有據可循、能夠被國際社會認可并應用的規律、評價標準和技術規范，中藥的關鍵質量屬性評估和質量控制缺乏安全性、有效性及藥代動力學證據支持，尚無以整體質量理念開展中藥質量研究以及在這一理念指引下開展臨床循證醫學研究的技術指導原則，極大地限制了中醫藥的傳承創新發展以及中藥的現代化、國際化，亟需建立健全符合中醫藥理論和中藥特點并能被國際社會認可的中藥復方制劑整體質量評價體系。因此，構建中藥復方制劑整體質量評價體系對于中醫藥的傳承創新發展具有重要意義。

三、中藥復方制劑整體質量評價體系的概念

（一）中藥復方制劑整體質量的定義

中藥復方制劑整體質量是指符合中醫藥理論和中藥特點并能被國際社會認可，涵蓋中藥全生命周期和中藥生產全過程、全要素，能科學、客觀、全面反映中藥內在的、與臨床循證醫學相關聯、具有安全有效可控關鍵質量屬性的中藥復方制劑理化性質和生物學性質及其控制方法和指標。

（二）中藥復方制劑整體質量評價體系的概念

中藥復方制劑整體質量評價體系是指在中藥復方制劑整體質量理念的指導下，立足于藥品全生命周期、藥品生產全過程和全要素控制以及源于臨床-證于臨床-歸于臨床的研究策略，充分運用藥物化學、藥理學、藥代動力學、毒理學、組學、譜學、系統生物學、信息學、循證醫學等現代科學技術研究成果，從源頭中藥材生產到中藥飲片炮制、中藥提取、制劑生產全過程研究中藥復方制劑主要藥效成分的演變及其量質傳遞規律，確認并驗證中藥復方制劑質量標志物以及與中藥復方制劑臨床功效有關的生物標志物，建立的以質量標志物和生物標志物為關鍵質量屬性的中藥復方制劑質量控制體系和技術標準體系，并在中藥復方制劑全生命周期和中藥復方制劑生產全過程、全要素質量控制中應用的一系列技術標準和行業規范。

四、構建中藥復方制劑整體質量評價體系的宗旨和目的

構建中藥復方制劑整體質量評價體系的宗旨和目的就是在中醫藥理論指引下，運用用現代科學技術和方法，對中藥內在的、與臨床循證醫學有關聯的、能保障臨床用藥安全有效可控的理化和生物學性質進行全面系統的研究，構建符合中醫藥理論和中藥特點、基于循證醫學和藥學、滿足國際人用藥品注冊要求、能被國際社會認可的中藥復方制劑整體質量評價研究技術標準和行業規范，指導中藥新藥研發和上市后再評價研究，為中藥現代化、國際化發展提供科學依據。

五、達立通顆粒作為構建中藥復方制劑整體質量評價體系研究模式藥的理由和依據

復方中藥是中醫藥理論的基礎，更是中醫藥治療疾病的精髓。水提醇沉是最普遍應用的中藥提取工藝，顆粒劑是與中藥傳統湯劑最相似、使用最普遍的中藥劑型。

達立通顆粒是由12味中藥組成、采用水提醇沉中藥提取工藝和中藥顆粒劑制劑工藝制成的無蔗糖型顆粒劑。達立通顆粒自2005年上市以來，其安全性、有效性和可控性受到業界的普遍認同，已獲批轉換為非處方藥，納入多個中醫、中西醫、西醫專家共識意見和相關疾病診療指南，載入2020年版中國藥典，被中華中醫藥學會評選為2019年中藥大品種，是2020年版國家醫保目錄藥品和我國首批中成藥治療優勢病種臨床應用指南（2020年）推薦藥品。因此，達立通顆粒整體質量研究和評價體系的構建對于中藥復方制劑整體質量研究評價體系的研究具有普適性、可復制性、可推廣性和可借鑒性，達立通顆粒適合作為構建中藥復方制劑整體質量評價體系研究的模式藥。

六、構建中藥復方制劑整體質量評價體系的技術路線

中藥復方制劑整體質量評價體系的構建涵蓋在中醫藥理論指導下的中藥治療優勢病種選擇和中藥開發立項、中藥復方制劑的組方和方解、中藥材質量控制、中藥復方制劑生產過程控制、中藥復方制劑藥學研究和非臨床及臨床研究全過程，其技術路線如下：

（一）優勢病種選擇和組方篩選

1、根據中醫藥理論和臨床實踐，選擇能充分體現中藥復方制劑治療特色、臨床治療需求尚未得到充分滿足的疾病進行中藥復方制劑研發，建立中藥復方制劑治療優勢病種評價技術指南和中藥復方制劑治療優勢病種數據庫。

2、針對目標適應癥，根據中醫藥基礎理論和君、臣、佐、使組方理論進行中藥復方制劑組方，建立針對中藥復方制劑治療優勢病種組方技術指南和中藥復方制劑治療優勢病種組方數據庫。

（二）中藥材質量控制

按照GAP的要求，對中藥基原、種苗、產地、中藥材生產和加工過程進行管控，開展中藥資源、生藥、中藥化學等研究，建立中藥材質量標準和中藥材生產質量管理規范，將中藥復方制劑生產企業的質量保障體系延伸到中藥材種植加工環節，延伸到田間地頭，加強對中藥材種子種苗、種植過程、農藥化肺使用、中藥材產地加工等源頭環節的管理，嚴格監控影響中藥材質量的關鍵因素，進一步完善中藥材、飲片研究技術指導原則，加強中藥材質量源頭控制，促進中藥材質量提升。

（三）中藥復方制劑生產過程控制

針對中藥復方制劑關鍵質量屬性和關鍵工藝參數，開展中藥炮制、中藥提取和中藥制劑工藝研究及全過程質量控制技術研究，建立中藥復方制劑生產全過程控制標準體系和中藥綠色智能制造技術規范，進一步完善中藥復方制劑工藝、均一性等研究技術指導原則，提升中藥復方制劑生產技術水平和質量控制效能。

（四）中藥復方制劑質量研究

中藥復方制劑的研究是基于中醫藥對生命、健康、疾病的認識，是以既往古籍及現代文獻記載以及實際臨床應用過程中的研究探索和數據積累為基礎。中藥復方制劑質量控制研究應在中醫藥理論指導下，尊重傳統經驗技術和臨床實踐，守正創新。根據中藥復方制劑多成分、多靶點、多功效及整體作用等特點，注重中藥復方制質量研究的整體性和系統性，反映中藥復方制劑的有效性、安全性和質量一致性。

1、總體研究策略

在中醫藥理論指導下，結合功能主治、既往人用經驗和臨床實踐，圍繞臨床價值，基于風險管理，立足于藥品全生命周期、藥品生產全過程和全要素控制以及源于臨床-證于臨床-歸于臨床的研究策略，根據中藥復方制劑特點進行全過程質量控制和全生命周期管理，充分運用藥物化學、藥理學、藥代動力學、毒理學、組學、譜學、系統生物學、信息學、循證醫學等現代化科學研究成果，從源頭中藥材生產到中藥飲片炮制、中藥提取、制劑生產全過程研究中藥復方制劑主要藥效成分的演變及其量質傳遞規律，注重研究的系統性和整體性，對中藥內在的、與臨床循證醫學有關聯的、能保障臨床用藥安全有效可控的理化和生物學性質進行全面系統的研究，探索與中藥復方制劑的安全性和有效性相關聯的質量控制方法和指標，確認并驗證中藥復方制劑質量標志物以及與中藥復方制劑臨床功效有關的生物標志物，建立以質量標志物和生物標志物為關鍵質量屬性的中藥復方制劑質量控制體系和技術標準體系，全面構建多維度、多層次、整體性、系統性的全過程中藥復方制劑整體質量控制體系，并在中藥復方制劑全生命周期和中藥復方制劑生產全過程、全要素質量控制中應用。進一步完善中藥復方制劑質量研究、中藥復方制劑生物效應檢測研究等系列技術指導原則，構建基于循證醫學和藥學、滿足國際人用藥品注冊要求、具有中藥特色的中藥復方制劑質量標準研究技術指導原則及行業規范，提高中藥復方制劑整體質量控制水平，保證用藥安全有效可控。

（1）中藥復方制劑質量標志物的基本要求

中藥復方制劑質量標志物必須同時具備以下六個基本條件：

①中藥復方制劑質量標志物的選擇應符合中醫藥理論，是能充分反映中藥復方制劑安全有效可控關鍵質量屬性的化學物質；

②存在于中藥復方制劑中的中藥材和中藥產品中固有的次生代謝物或中藥加工制備過程中形成的化學物質；

③來源于中藥復方制劑中的某藥材/飲片特有的而不是來源于其他中藥材的物質；

④有明確的化學結構和生物活性；

⑤可以進來定性和定量檢測；

⑥按中藥配伍組成的方劑“君藥”首選原則，兼顧“臣”、“佐”、“使”藥的代表性物質。

（2）中藥復方制劑生物標志物的基本要求

中藥復方制劑生物標志物必須同時具備以下六個基本條件：

①中藥復方制劑生物標志物的選擇應符合中醫藥理論，是能充分反映中藥復方制劑的功能主治和臨床應用價值或安全性，可以客觀測定和評價中藥復方制劑臨床應用的療效或安全性的特征性生化指標；

②所選擇的中藥復方制劑生物標物應有足夠的穩定性，檢測樣本便于貯存、運送、檢測、分析；

③中藥復方制劑生物標志物的檢測樣本易得，采樣方便快捷，符合倫理學要求；

④中藥復方制劑的生物標志物應具有足夠的靈敏度和劑量-效應關系，低劑量下就可測出，可微量操作；

⑤中藥復方制劑生物標志物的分析檢測方法應具有特異性、準確性、精確性、重現性、穩定性、耐用性、靈敏性，檢測差異和個體差異應在可接受的范圍內；

⑥中藥復方制劑生物標志物的檢測應具有反應的時間效應，反應快速，操作簡便易掌握。

2、中藥材質量研究策略

中藥復方制劑的處方藥味源自中藥材。在中藥復方制劑的生產過程中，中藥材的質量是影響中藥復方制劑安全性、有效性和質量可控性的關鍵因素。在中藥材質量控制研究中，應加強中藥材的基原與藥用部位、產地、種植養植、采收與產地加工、包裝貯藏等生產全過程的質量控制研究，采用多指標、多手段的質控方法和整體質量控制方法進行研究，完善質量標準，重點加強安全性和有效性相關指標的研究和質量控制。加強中藥材資源評估，建立中藥材質量追溯體系，保證中藥材質量及來源相對穩定。

3、中藥飲片質量研究策略

中藥復方制劑一般以中藥飲片為原料，其質量控制涉及的環節較多，其中中藥飲片加工炮制直接影響中藥飲片質量。對中藥飲片炮制進行全過程質量控制，可保證中藥飲片質量的穩定。應根據中醫藥理論、臨床用藥及中藥復方制劑研究設計需求，在繼承傳統工藝的基礎上對中藥材的凈制、切制、炮炙等具體炮制工藝進行研究，關注炮制用輔料研究，并結合中藥飲片特點和相關性結果，建立完善的中藥飲片標準和中藥飲片炮制規范。

4、工藝過程質量控制研究

中藥復方制劑生產具有工藝復雜、工序步驟繁瑣、影響因素多等特點，主要涉及前處理、提取、濃縮、純化、分離、干燥、制劑成型、包裝等工藝步驟。生產過程中環境、工藝參數、人員操作、設備等因素的波動均可能導致過程影響產品質量。

中藥復方制劑生產首先要保證投料飲片的質量穩定，針對中藥飲片批間質量的波動，可采用均一化等方法進行研究，減少此類原因導致的中藥復方制劑質量波動，中藥復方制劑生產工藝研究應基于“質量源于設計”的理念，充分了解中藥復方制劑關鍵質量屬性和量質傳遞規律，確定關鍵工藝參數及限度范圍，制定中間體/中間產品內控標準，創新制藥工藝、技術和裝備，提高藥品質量和生產效率，加強過程控制和全生命周期管理，建立中藥復方制劑綠色智能生產質量管理規范，實現中藥復方制劑生產工藝過程穩定可控，保證中藥復方制劑質量的均一穩定。

5、相關性研究策略

對中藥材/飲片、關鍵中間體、制劑的相關性進行研究，如藥用物質、關鍵質量屬性、量質傳遞規律等，結合相關性研究結果，確定中藥材/飲片、關鍵中間體、制劑的質控指標，合理確定波動范圍。從原輔料質量、生產工藝及設備及控制軟件選擇、過程控制與管理、制劑質量標準制定、輔料及包材等各個環節開展研究，關注中藥復方制劑生產過程的質量變化，構建完善的質量標準體系，實現藥品全過程控制。

6、與安全性、有效性關聯的中藥復方制劑質量研究策略

在中醫藥理論的指導下，通過研究影響中藥復方制劑安全性和有效性的相關因素，確定中藥復方制劑關鍵質量屬性。中藥材/飲片、生產工藝、質量標準等研究應體現中藥復方制劑復雜體系整體質量控制的要求，關注與中藥復方制劑安全性和有效性的關聯，確認與驗證中藥復方制劑的質量標志物和生物標志物及其控制方法和指標，建立能充分體現中藥復方制劑安全有效可控關鍵質量屬性的技術標準體系和行業規范。

通過開展專屬性鑒別、多成分指標、浸出物、指紋/特征圖譜、質量標志物、生物標志物等整體質量研究，建立完善中藥材/飲片、中間體、制劑及輔料、藥包材等的質量標準體系。關注中藥復方制劑中光敏性、熱敏性、揮發性、易氧化性、易還原性、易水解性等不穩定成分、有效成分的變化，特別關注毒性成分的變化。

中藥復方制劑穩定性研究的考察指標應能反映中藥復方制劑的內在質量變化、充分反映中藥復方制劑整體質量研究的結果。

在中藥復方制劑質量標準制定過程中，應采用新技術、新方法開展探索性研究，如中藥復方制劑質量標志物、具有生物效應的生物標志物等檢測研究，充分反映中藥復方制劑的安全性和有效性，提高中藥復方制劑質量的可控性。

（五）中藥復方制劑非臨床研究策略

在中醫藥理論指導下，充分研究中醫病、癥、證及君臣佐使、中藥藥性和歸經、四氣五味、升降浮沉、陰陽五行、臟腑經絡等中醫藥理論與病理學、藥理學、毒理學、藥代動力學的關系，按照GLP等規范要求，采用現代非臨床研究技術和方法，針對中藥復方制劑整體質量研究的要求，開展中藥復方制劑非臨床研究，探索中藥復方制劑作用機制，探索并確認中藥復方制劑的質量標志物和生物標志物，構建基于循證醫學和藥學、滿足國際人用藥品注冊要求、具有中醫藥特色和優勢的中藥復方制劑非臨床研究技術指導原則及行業規范。

（六）中藥復方制劑臨床研究策略

在中醫藥理論指導下，充分研究中醫病、癥、證及君臣佐使、中藥藥性和歸經等理論與臨床循證醫學的關系，根據中藥復方制劑整體質量研究和非臨床研究結果，針對中藥復方制劑整體質量研究的要求，按照GCP規范，采用中西醫結合研究方法，開展中藥復方制劑循證醫學臨床研究，探索并確證中藥復方制劑作用機制，探索、確認并驗證中藥復方制劑的臨床應用價值和優勢及中藥復方制劑的質量標志物和生物標志物，構建基于循證醫學和藥學、滿足國際人用藥品注冊要求、具有中醫藥特色和臨床應用價值和優勢的中藥復方制劑臨床研究技術指導原則及行業規范。

在建立以上中藥復方制劑整體質量研究技術標準和行業規范的基礎上，通過與ICH項目中國工作組溝通交流和探討，將上述中藥復方制劑整體質量研究的相關技術指南和行業規范納入ICH指南標準體系，為促進中醫藥傳承創新發展，使中醫藥更好地服務于人類命運共同體和人類衛生健康共同體提供技術規范支撐。