依據《中藥復方制劑整體質量評價體系的構建及應用》中關于構建中藥復方制劑整體質量評價體系的技術路線，按照《達立通顆粒整體質量研究方案》，開展達立通顆粒整體質量評價研究，包括研發立項研究、組方和方解研究、中藥材/飲片質量研究、生產過程控制技術研究、作用機制研究、質量標志物和生物標志物研究、循證醫學研究、藥物經濟學研究。根據項目進展情況，我們將陸續報道相關研究成果。本期介紹與化學藥物比較，達立通顆粒治療功能性消化不良的成本-效果分析研究成果。

摘要 目的：通過對達立通顆?，F有文獻的梳理，全面掌握當前達立通顆粒研究文獻現狀，在此基礎上對達立通顆粒與莫沙必利治療功能性消化不良的成本-效果進行分析。方法：采用meta分析方法，系統的評估達立通顆粒治療功能性消化不良的效果，采用成本-效果分析方法評價達立通顆粒與莫沙必利治療功能性消化不良的經濟性。結果：達立通顆粒組治療功能性消化不良的顯效率和總有效率略高于莫沙必利組，達立通顆粒安全性良好，不良事件發生率低于莫沙必利組；在為期4周的治療期間，達立通顆粒組與莫沙必利組相比，效果較好，但成本略高。

結論：達立通顆粒與莫沙必利相比，治療功能性消化不良具有較好的效果優勢，影響其增量成本效果比的主要因素是價格。

 

功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）是臨床上最常見的胃腸疾病之一，表現為持續或反復發作的上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、惡心、嘔吐等上腹部癥狀的臨床癥候群。FD發病人群基數大，約占消化?？撇∪说?0%-50%，發病率無明顯地域和時間差異。上海的一項研究顯示：消化不良患者中，器質性消化不良占30.6%，而FD占69.4%。

FD的病理生理機制可能與胃動力障礙、胃感覺異常、胃電節律紊亂及胃腸激素等胃源性因素密切相關。由于現代生活節奏加快，精神緊張、飲食結構改變等諸多因素影響，FD發病人群日益增多，對醫療費用的影響越來越大。FD給患者帶來的危害表現在：（1）上消化道癥狀引發的不適和由于不適而導致進食減少，消化吸收效率降低，若失治或治療不當可能導致不同程度的營養不良；（2）部分患者由于對疾病的認識偏差，導致心理負擔較重，存在較大的恐癌情結，嚴重影響生活質量。

當前治療FD的藥物主要有以下幾類：（1）抗、抑酸藥：常用藥物有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁乙酸酯、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等。（2）促胃腸動力藥：常用藥物有甲氧氯普胺（胃復安）、多潘立酮（嗎丁琳）、伊托必利、氯波必利、西沙必利、莫沙必利、扎考必利、紅霉素的衍生物EM-523和EM-574及新合成的胃動素樣促動力藥ABT29。（3）治療內臟感覺過敏的藥物：常用的奧丹西龍、格雷西龍、阿洛司瓊、西蘭司瓊、替加色羅、舒馬曲坦、非多托秦等。（4）助消化藥消化酶和微生態制劑：康彼申片（復方多酶片）、乳酸桿菌、雙歧桿菌、酪酸活菌、腸球菌等。

達立通顆粒是中藥促胃腸動力國家三類新藥。達立通顆粒自2005年上市以來，被用于治療胃腸功能障礙等相關疾病，已經出現大量臨床研究文獻。本文通過對達立通顆?，F有文獻的梳理，全面掌握當前達立通顆粒研究文獻現狀，對達立通顆粒治療FD的成本-效果進行分析，以期為指導臨床醫生合理用藥等提供經濟學的證據。

1 文獻梳理

本研究采用“達立通顆?！弊鳛橹黝}詞，在中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫中進行檢索，時間截至2013年4月5日。共檢索到178篇文獻，其中114篇文獻中達立通顆粒不是作為主要研究對象，所以在后面的文獻分析中舍棄；有3篇文獻屬于綜述性研究，非一手臨床研究資料，也予以舍棄；有61篇文獻屬于一手臨床研究資料，進一步研究分析。

在61篇一手臨床研究資料中，按照研究的適應證來分，文獻數量最多的適應證是FD（25篇），其次是反流性食管炎（9篇），再次是胃食管反流?。?篇）和膽汁反流性胃炎（4篇）。根據文獻數量確定本研究的適應證為FD。

對達立通顆粒治療FD的25篇一手臨床研究資料進行分析，其中8篇由于無對照等原因，予以舍棄。另17篇為隨機對照研究，予以保留。對這17篇隨機對照研究的文獻進一步分析顯示：其中8篇以莫沙必利為對照，5篇以西沙比利為對照，2篇以多潘立酮片對照，臨床研究基本特征匯總如表2所示。另外，有2篇文獻是屬于聯合用藥，1篇是達立通顆粒+馬來酸曲美布汀，以馬來酸曲美布汀為對照；另1篇達立通顆粒+黛立新，以莫沙必利片+黛立新為對照。

8篇與莫沙必利進行對照的臨床研究中，有1篇報告了兩組治療前后胃排空時間變化和中醫癥候積分治療前后的差異，但未報告顯效率或有效率等效果指標，故予以舍棄，對另外7篇臨床研究的基本特征進行匯總。

由上述分析可以發現，目前的研究文獻中，達立通顆粒治療FD的研究對照主要為莫沙必利或西沙必利，但是西沙必利由于心臟相關的副作用，現臨床治療中已基本不再使用，因此本研究采用莫沙必利作為達立通顆粒治療FD經濟學評價的對照藥物。

莫沙必利屬于促胃腸動力藥，為強效選擇性5-HT受體激動藥，口服可促進正常胃排空，同時還可改善各種胃排空遲緩。此外，莫沙必利具有興奮作用，通過調節植物神經系統影響胃腸道功能，從而促進了胃腸道動力，使消化不良癥狀得以改善。在臨床治療過程中應用莫沙必利治療FD具有起效快，療效穩定，不良反應少等優點，是目前較理想的方案。

2 成本-效果分析

2.1 研究設計

臨床產出數據主要來源表2所列的14項臨床研究，數據提取由兩位研究者獨立進行，并進行交叉核對。數據提取主要內容涉及納入研究的基本情況、研究結局指標（有效率、顯效率）等。根據文獻的梳理結果，本研究采用“顯效率和有效率”作為臨床產出指標。

療效的基礎數據來源于7項達立通顆粒與莫沙必利對照的臨床研究。由于以西沙必利和多潘立酮片為對照的研究也報告了顯效率和有效率指標，為了增加樣本量，我們將相關研究進行合并，進行進一步分析。

在成本分析中，我們假設兩組病人的其他各項成本均無明顯差異，兩組之間的成本差異主要來源于兩個方面：（1）藥品購買和使用成本差異；（2）由于藥品不良反應引起的成本差異。

2.1.1 研究對象

對相關臨床研究中的研究對象進行匯總，研究對象為FD患者，年齡在16～87歲之間。7篇文獻對于FD診斷標準的表述如下：西醫診斷標準參考文獻：（1）診斷前癥狀出現至少6個月，近3個月符合診斷標準的一項或多項，即餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感；（2）排除可以解釋癥狀的器質性疾病。（3）入組前一周內未服用抑酸藥、促動力藥。中醫診斷標準符合中醫痞滿證和辨證為肝胃郁熱證，診斷標準為：（1）痞滿證中醫診斷標準：自覺上腹部飽脹、脹滿或脹痛不適，反復發作4周以上；（2）中醫辨證診斷標準：肝胃郁熱證：主癥：胃脘部脹滿不適；次癥：噯氣、胃中嘈雜或反酸、胃中灼熱、口干口苦；舌苔脈象：舌質正?；蛏噙吋t，舌苔白或黃，脈弦或數；（3）具備主癥加次癥中3項，結合舌苔脈象即可診斷。

2.1.2 干預措施

對相關臨床研究的干預措施進行匯總，兩組的治療方案如下：

達立通顆粒組（治療組）：6g/袋，每日3次，每次6g，餐前半小時服用。4周評價療效。在觀察過程中，不得使用其他與本藥主治及功能相似的藥物。

莫沙必利組（對照組）：枸櫞酸莫沙必利片，5mg/次，3次/天，餐前半小時服用。4周評價療效。在觀察過程中，不得使用其他與本藥主治及功能相似的藥物。

2.1.3 療效與安全性評價標準

相關臨床研究的療效和安全性評價指標如下：

療效判定標準。（1）將FD主要癥狀，包括上腹痛或不適、餐后飽脹不適、腹脹、噯氣、惡心嘔吐等為主要觀察指標進行評分，評分標準為：0分表示無癥狀或癥狀消失；1分表示癥狀輕微，不影響工作，可以忍受；2分表示癥狀明顯，已影響工作，尚可以忍受；3分表示癥狀嚴重，妨礙正常工作生活，不能忍受。（2）計算癥狀總體評價的療效指數，療效指數=[（治療前癥狀總積分-治療后癥狀總積分）/治療前癥狀總積分]×100%，“顯效”為療效指數≥60%；“有效”為30%≤療效指數<60%；“無效”為療效指數<30%。

藥物不良反應和安全性評價。（1）不良反應評價：以臨床表現（癥狀及體征）及實驗室指標（血、尿、大便常規、肝、腎功能及心電圖檢查）來判斷是否出現不良反應。不良反應分輕、中、重度，根據與所用藥物的關系按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關五級評定，前三級記入不良反應，據此計算不良反應發生率。（2）安全性評價：1級為安全，無任何不良反應，安全性指標檢查無異常；2級為比較安全，有輕度不良反應，不需做任何處理可繼續給藥，安全性指標檢查無異常；3級為有安全性問題，有中等程度的不良反應，或安全性指標檢查有輕度異常，做處理后可繼續給藥；4級為嚴重不良反應，因嚴重不良反應中止試驗，或安全性指標檢查明顯異常。

2.2 效果評價

相關臨床研究中，都以顯效率和總有效率（總有效率=（顯效+有效）/總例數*100%）報告了治療FD的效果。因此本研究中以顯效率和總有效率作為效果指標進行經濟學評價。

7項研究中有6項研究顯示達立通顆粒組的顯效率高于莫沙必利組，有6項研究顯示達立通顆粒組的總有效率高于或等于莫沙必利組。

有6項研究報告了治療4周后的顯效率和總有效率。對這6項研究的結果進行Meta分析顯示，6項研究的顯效率不存在異質性（P=0.95，I2=0%），因此，這6項研究結果可以合并。合并后的OR值為1.06（95%CI：0.75，1.51），合并后達立通顆粒組的顯效率為68.02%，莫沙必利組為67.12%，達立通顆粒組治療功能性消化不良顯效率高于莫沙必利組，但不具有統計學上的顯著性（P=0.73）。

Meta分析顯示，這6項研究的總有效率也不存在異質性（P=0.80，I2=0%），因此這6項研究可以合并。合并后的OR值為1.29（95%CI：0.72，2.30），達立通顆粒組總有效率為92.73%，莫沙必利組為90.85%。說明達立通顆粒組在治療FD總有效率高于莫沙必利組，但是不具有統計學上的顯著性（P=0.39）。

秦詠梅等的研究中觀察了病人用藥6周的療效，結果顯示達立通顆粒顯效率高于莫沙必利組，總有效率兩者相近。我們將秦詠梅等報告的6周療效加入前面的6項研究，對這7項研究的結果進行Meta分析，這7項研究的顯效率不存在異質性（P=0.98，I2=0%），合并后的OR值為1.06（95%CI：0.78，1.46）。7項研究的有效率不存在異質性（P=0.86，I2=0%），合并后的OR值為1.19（95%CI：0.74，1.92）。合并后的結果顯示，達立通顆粒組治療FD顯效率和有效率高于莫沙必利組，但是仍不具有統計學上的顯著性。

以上研究中，黃旻等還報告兩周的療效，結果顯示達立通顆粒組顯效率低于莫沙必利組，但總有效率高于莫沙必利組。吉佩忠等對達立通顆粒（n=36）和莫沙必利（n=36）治療FD前后胃排空試驗結果和消化不良癥狀（上腹不適、餐后飽脹、早飽、上腹痛、燒心、反酸、噯氣、食欲不振）積分的比較，結果顯示治療后兩組患者餐后2h胃排空率均有所提高，治療前后胃排空率差異有統計學意義（P<0.05）；治療后兩組患者的癥狀總積分均較治療前顯著下降（P<0.01），通過兩組差值的比較，達立通顆粒組餐后飽脹、上腹痛、噯氣的改善程度尤其優于莫沙必利（P<0.01），達立通顆粒在改善消化不良癥狀方面優于莫沙必利。

綜上所述，以上各項研究的結論幾乎完全一致：達立通顆粒組治療FD顯效率和總有效率略高于莫沙必利組，但是差異不具有統計學上的顯著性。

為了擴大樣本量，我們將達立通顆粒治療FD全部的14項對照研究都納入療效比較。14項研究都報告了治療后顯效率和總有效率，Meta分析結果顯示，14項研究的顯效率之間不存在異質性（P=0.99，I2=0%），因此可以合并。合并后的OR值為1.13（95%CI：0.94，1.36），達立通顆粒組顯效率為63.97%，對照組為60.83%，但仍不具有統計學上的顯著性（P=0.19）。

Meta分析顯示，14項研究的總有效率之間也不存在異質性（P=0.97，I2=0%），因此可以合并。合并后的OR值為1.48（95%CI：1.05，2.07），達立通顆粒組總有效率為94.37%，對照組為90.39%，具有統計學上的顯著性（P=0.02）。

2.3 安全性評價

有4項研究報告了不良反應的情況。徐世琴等研究中報告： 達立通顆粒組出現1例腹脹不適，未予特殊處理；莫沙必利出現1例腹痛、1例頭暈、程度較輕、未停藥、自行緩解。秦詠梅等研究中報告：治療期間除莫沙必利組出現1例腹瀉，達立通顆粒組未見不良反應。黃旻等研究中報告：達立通顆粒組57例患者均未發生不良反應；莫沙必利57例患者中有1例于服藥5天后出現腹鳴、大便不成形，未做任何處理而自行緩解。周漢明研究中報告：達立通顆粒組出現l例腹脹不適，未予特殊處理；莫沙必利組出現1例腹痛，l例頭暈，程度較輕，未停藥，自行緩解。

總體上看來，達立通顆粒治療FD的安全性良好，不良事件發生率低于莫沙必利組，僅有少量輕微的病例。兩組出現的不良反應病例都未進行特殊處理，自行緩解，因此在計算成本時，可以不考慮處理不良反應帶來的成本。

2.4 成本分析

根據治療方案，達立通顆?？诜?，每日3次，每次6g，4周的用藥成本為336元；莫沙必利口服，每日3次，每次5mg，4周的用藥成本為218.90元。由于以上研究中報告的藥物不良反應都未經處理，自行緩解，因此本研究中成本只考慮藥品使用成本。

2.5 成本-效果評價

2.5.1 參數匯總

效果基礎數據是6項研究的4周療效數據合并，效果敏感性分析數據來自14項研究療效數據合并。

2.5.2 成本-效果評價結果

2.5.2.1 基礎分析

采用6項研究報告的4周顯效率和總有效率作為效果指標進行分析時，達立通顆粒組平均醫療成本為336.00元，莫沙必利組平均醫療成本為218.90元。達立通顆粒組與莫沙必利組相比，效果較好，但成本較高。

2.5.2.2 敏感性分析-療效變化

當采用14項研究報告的顯效率和總有效率作為效果指標進行敏感性分析時，達立通顆粒組與莫沙必利組相比，仍然是效果較好，但其成本較高。

2.5.2.3 敏感性分析—藥品價格變化

若達立通顆粒價格下降20%進行敏感性分析，這時達立通顆粒組平均醫療成本為268.80元，還高出莫沙必利組49.9元。達立通顆粒組與莫沙必利組相比，仍然是效果較好但成本略高。

3. 討論

3.1 達立通顆粒治療功能消化不良療效確切

達立通顆粒組與莫沙必利組治療FD總有效率分別為92.73%和90.85%，達立通顆粒組高1.88%；顯效率分別68.02%和67.12%，達立通顆粒高組0.90%?？傆行屎惋@效率差異不具有統計學上顯著性。在擴大樣本量以后，達立通顆粒組與對照組治療FD總有效率分別為94.37%和90.39%，達立通顆粒組高3.98%；顯效率分別63.97%和60.83%，達立通顆粒組高3.14%?？傆行什町惥哂薪y計學上的顯著性，顯效率的差異仍不具有顯著性。當前的文獻進行匯總分析結果顯示：達立通顆粒治療FD療效確切，與莫沙必利相比至少具有同等療效，甚至可能更優。

3.2 價格因素是增量成本-效果比率的主要影響因素

達立通顆粒的4周用藥成本為336元，比莫沙必利組高出117.1元。從費用差異的絕對值來看，在當前經濟水平下，高出的費用大部分患者是可以接受的，尤其在偏愛中醫治療的人群中，此費用差異的可接受性可能更強。但是，從增量成本-效果的角度來看，達立通顆粒組多使一個患者達到顯效或有效的標準要分別多花費13011.11元和6228.72元，這樣數值有些偏高。降低使用成本因素可以從兩個方面著手。一是經過合理評估，降低產品生產成本，在此基礎上調整產品的價格。二是縮短療程。李松華研究顯示：與西藥多潘立酮片組相比，達立通顆粒對FD的主要4個癥狀：餐后飽脹、早飽感、上腹疼痛、上腹燒灼感消失時間要早7.98-16.76天。這提示，達立通顆粒治療FD可能會縮短1-2周的療程，假設達立通顆?？梢钥s短2周療程，達立通顆粒組平均醫療成本下降到為168元，與莫沙必利組相比，成本較低，效果也較好，具有經濟性。因此，尋找達立通顆粒在縮短療程的同時，并不降低其療效的證據，是提高達立通顆粒成本-效果的可行途徑。

3.3 達立通顆粒安全性良好，不良事件發生率低于莫沙必利

在報告不良反應有的4項研究中，達立通顆粒組出現2例腹脹不適；莫沙必利組出現2例腹痛，2例頭暈，1例腹瀉，1例于服藥5天后出現腹鳴、大便不成形。以7項研究的總樣本數作為基數計算，達立通顆粒組不良反應的發生率為0.5%，而莫沙必利組的不良反應發生率為1.69%。由此可見，達立通顆粒治療FD的安全性良好，不良事件發生率低于莫沙必利組。

3.4 應開展進一步研究，獲得更多的效果數據

可以開展進一步研究，尋找達立通顆粒具有更好療效的證據，通過瞻性研究，收集更多效果指標進行評價。本研究主要采用了文獻（二次資料）進行經濟學評價，效果指標受現有文獻的限制。FD的效果指標較多，除了顯效率和有效率指標外，還有痞滿證療效、胃排空療效等指標?？梢栽谶M一步收集效果指標的基礎上，開展成本-效果研究。

 

文獻資料

1、范長生等，達立通顆粒治療功能性消化不良的成本-效果分析，藥品評價，2015，12（6）：24～34

 

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